近期研究顯示，我國2型糖尿病合并糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中，57.2%患有糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛[1,2]。早在2013年，估計(jì)合并DPNP的T2DM患者人數(shù)就高達(dá)2200萬[3]。到今天，DPNP患者的總數(shù)將會(huì)更大。

藥物治療是DPNP的基本治療方法[2]。其中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道2-亞基調(diào)節(jié)劑被國內(nèi)外指南/共識列為一線治療藥物，包括加巴噴丁和普瑞巴林[3,4]。然而，這些藥物均未在中國獲批用于治療DPNP。數(shù)以千萬計(jì)的患者因缺乏適當(dāng)?shù)逆?zhèn)痛藥而遭受痛苦。開發(fā)一種服用方便、安全、高效、不成癮的鎮(zhèn)痛藥已成為醫(yī)藥研發(fā)工作者的沉重負(fù)擔(dān)。

海斯科藥業(yè)集團(tuán)研發(fā)成功的中樞神經(jīng)系統(tǒng)鈣通道2-亞基調(diào)節(jié)劑——HSK16149——是具有自主知識產(chǎn)權(quán)的國內(nèi)一類神經(jīng)痛治療新藥。 2022年10月，國家藥監(jiān)局受理HSK16149 DPNP適應(yīng)癥的新藥生產(chǎn)上市申請，目前正在進(jìn)行技術(shù)審評。

小分子鎮(zhèn)痛藥的研發(fā)是一生的危險(xiǎn)旅程，很多藥企在這條賽道上都失敗了。此次突破性的HSK16149有望成為國內(nèi)首創(chuàng)的治療DPNP的一類新藥。歲末年初，HSK16149也交出了自己的“個(gè)人總結(jié)”。我們一起來聽聽吧！

我的前傳：路漫漫其修遠(yuǎn)兮，前人皆敗，創(chuàng)作者發(fā)起十年沖鋒

名片

注：IND：新藥臨床試驗(yàn)申請； CDE：藥物評價(jià)中心

我的名字是HSK16149，來自CNS 鈣通道2- 亞基調(diào)節(jié)劑家族。緩解疼痛是我們家庭生來要做的事情。從我出生起，我就立志要幫助DPNP患者減輕痛苦，讓他們恢復(fù)正常的生活。

在我來到這個(gè)世界之前，出生在國外的大哥普瑞巴林被《時(shí)代》周刊》評選為“2007年**醫(yī)學(xué)進(jìn)展”之一，是第一個(gè)被美國認(rèn)證可以治療兩種以上疾病的藥物。神經(jīng)痛的類型。 》[5]，風(fēng)景無與倫比，可惜的是，作為鎮(zhèn)痛領(lǐng)域領(lǐng)頭羊的種子選手，始終沒能適應(yīng)我國的氣候，沒能通過臨床試驗(yàn)的考驗(yàn)，最終沒能成功。獲得DPNP適應(yīng)癥批準(zhǔn)但失敗。

我們鎮(zhèn)痛界的其他前輩也有各自的局限性，要么不良反應(yīng)較大，要么成癮性，不能完全解決患者的實(shí)際需求和臨床困境[2,3]。這時(shí)，我的創(chuàng)造者敏銳地意識到，打破局面的希望仍然在于我們的鈣通道2-亞基調(diào)節(jié)劑家族。我們不僅可以針對神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制來阻斷疼痛信號，而且具有良好的選擇性和可耐受性，不易成癮[2-5]。

因此，我的創(chuàng)造者發(fā)起了一項(xiàng)為期十年的任務(wù)，尋找CNS 鈣通道2- 亞基的調(diào)節(jié)劑，使成年人受益。 2014年12月，海斯科藥業(yè)集團(tuán)開始篩選建立療效和安全性更好的迭代鎮(zhèn)痛新藥普瑞巴林，為我的誕生邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

我的誕生：濃霧密布，云散日出，三環(huán)籠狀結(jié)構(gòu)建成

據(jù)我的兄弟姐妹告訴我，我來到這個(gè)世界的旅程是一段艱難的旅程。首先，我們家族成員的權(quán)重太少，只有200人左右，可供研究、設(shè)計(jì)和改造的目標(biāo)太少。當(dāng)時(shí)可供參考的藥物化學(xué)文獻(xiàn)很少，能夠概括的藥物構(gòu)效關(guān)系也極其有限。需要耗費(fèi)大量的人力物力，合成足夠多的新產(chǎn)品，才有可能從浩瀚的“人”海中，找到那個(gè)獨(dú)一無二的“一”。我”。我們產(chǎn)品的另一個(gè)特點(diǎn)是它基本上沒有紫外線吸收，這使得創(chuàng)造者對我們進(jìn)行分析和純化變得更加困難，很難達(dá)到滿意的純度。

那些日子里，我的創(chuàng)作者們仿佛在濃霧中的黑暗中探索。他們只能靜下心來進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，同時(shí)在世界最前沿的醫(yī)藥文獻(xiàn)中尋找方向。他們了解到，藥物結(jié)構(gòu)中的環(huán)系統(tǒng)可以增加分子剛性并增強(qiáng)靶點(diǎn)親和力，從而提高成藥性。受此啟發(fā)，對普瑞巴林的開環(huán)結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，形成環(huán)。但結(jié)果并不理想：獲得的20多個(gè)單環(huán)結(jié)構(gòu)分子的半抑制濃度均大于1M，且對鈣離子通道的2-亞基沒有作用。目標(biāo)親和力低。難道這條路從一開始就錯(cuò)了？

幸運(yùn)的是，努力有回報(bào)。一位創(chuàng)作者在日常文學(xué)學(xué)習(xí)中無意中發(fā)現(xiàn)了我的一位“近親”，他差一點(diǎn)就找到了我！我的團(tuán)隊(duì)還在實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在普瑞巴林結(jié)構(gòu)上添加平行環(huán)結(jié)構(gòu)，所得的雙平行環(huán)可以進(jìn)一步提高分子剛性、靶點(diǎn)親和力和生物利用度；在雙平行環(huán)上添加環(huán)系，可以獲得新穎的平行三環(huán)籠結(jié)構(gòu)，而在此基礎(chǔ)上，繼續(xù)優(yōu)化，添加一個(gè)“奇妙”的碳原子。 2016年5月，我HSK16149隆重登場！

圖1 我的頭像[6]

與開環(huán)結(jié)構(gòu)和三環(huán)籠式結(jié)構(gòu)相比，我的身體更加強(qiáng)壯；測試表明，我的藥理活性、靶點(diǎn)親和力、生物利用度和中樞安全性均顯著高于我的兄弟姐妹，我的IC50達(dá)到3.96 nM[6]。據(jù)說，當(dāng)時(shí)就連一位在業(yè)內(nèi)工作了數(shù)十年的資深CDE專家，第一眼見到我時(shí)都感到驚訝。他從來沒有見過這樣的三環(huán)籠子結(jié)構(gòu)。為此，他還邀請我的創(chuàng)作者來北京討論！這也是經(jīng)驗(yàn)豐富的制藥和化學(xué)專家的榮幸。

我的成長：彎道超車、后來居上，我是如何開車的19個(gè)月

我的出生讓整個(gè)團(tuán)隊(duì)興奮不已，但此時(shí)我還有很長的路要走，還有很多考驗(yàn)要通過，才能完成造福DPNP 患者的使命。我必須快點(diǎn)長大。在“人生”的第一次考驗(yàn)中，我終于有機(jī)會(huì)在臨床前研究上與“老大哥”一較高下：

l 放射性配體受體結(jié)合試驗(yàn)顯示，我的體外受體結(jié)合活性是“老大哥”的23倍[6]；

l 在鏈脲佐菌素誘發(fā)的糖尿病疼痛模型中，ME有效劑量為3mg/kg，“老大哥”有效劑量為10mg/kg[6]；

l 大鼠轉(zhuǎn)棒模型試驗(yàn)表明，I引起中樞副作用的有效劑量為100mg/kg，“老大哥”的有效劑量為30mg/kg，所以我的中樞安全性是“老大哥”的3倍“[6]。

圖2 我的起始劑量VS。 《老大哥》[6]

2018年8月，我拿著第一輪考試成績，向我們醫(yī)藥行業(yè)的“高等教育機(jī)構(gòu)”NMPA CDE申請參加我人生中的第二個(gè)**——一期臨床試驗(yàn)。

同年12月，經(jīng)“高等學(xué)?！迸鷾?zhǔn)，進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)考場。然而，擺在我面前的問題是：當(dāng)——用于人體時(shí)，對我來說合適的治療劑量是多少？我的特殊背景注定我不會(huì)因藥效標(biāo)志物而難以確定合適的臨床劑量。但過關(guān)難，過關(guān)了。劑量問題上沒有任何含糊之處。經(jīng)過多次試驗(yàn)，終于得到了4個(gè)比較合適的劑量。我還有一個(gè)重大發(fā)現(xiàn)：我能很快被身體吸收。健康人單次口服40 mg后，最大濃度時(shí)間為1.9 h[7]。于是我向“高等院?！鄙暾垍⒓酉乱淮?*考試——，也就是II/III期臨床試驗(yàn)。

申請參考后，我經(jīng)歷了漫長的等待。直到2020年9月，我才通過了考試前要求的體檢。此時(shí)，我已經(jīng)落后同一條賽道的另一位朋友“Mairibalin”16個(gè)月了。但我和我的團(tuán)隊(duì)并沒有氣餒，夜以繼日地努力追趕。

2020年12月，在我的號召下，第一位來幫我檢查的患者入組了，我和“邁里巴林”的差距就險(xiǎn)些趕上了一個(gè)月； 2022年7月，在檢查中最后一位患者的幫助下出院了，我們之間的差距縮小到了6個(gè)月；在填寫最終答卷——總結(jié)報(bào)告時(shí)，我與時(shí)間賽跑，幾乎與對方同時(shí)提交了評分申請；當(dāng)我拿到初試結(jié)果的時(shí)候，我已經(jīng)提前了3個(gè)月。

我的結(jié)果：快速鎮(zhèn)痛，無需滴定，耐受性良好

為了探索我能否完成鎮(zhèn)痛任務(wù)，我的創(chuàng)造者為我組織了這次大測試—— II/III期隨機(jī)、雙盲、對照研究，探索我在**DPNP人群中的有效性和安全性，適應(yīng)性設(shè)計(jì)研究。這是我的考試路徑：

圖3 我的考試之路

而我交上的答卷是：與安慰劑相比，我治療的患者從第一周開始疼痛減輕了。與安慰劑相比，在40 mg/d 和80 mg/d 兩種劑量的13 周治療中，我的治療能夠顯著降低DPNP 患者的每日疼痛評分[8]。我的工作無需滴定劑量，為臨床醫(yī)生提供了靈活性；且方便患者服用。我也丟了一些分。在關(guān)于治療過程中發(fā)生的不良事件的問題中，我的回答是可能會(huì)出現(xiàn)輕至中度的TEAE，主要是頭暈，但持續(xù)時(shí)間較長，不需要額外治療[8]。

圖4 我的答卷[8]

我的愿景：不斷前行，完成使命，幫助更多患者改善生活。

DPNP是一種相對較早發(fā)生的糖尿病并發(fā)癥。我國糖尿病病程5年的T2DM患者中并發(fā)DPN的患者中，高達(dá)48.4%會(huì)并發(fā)DPNP[1]。數(shù)以千萬計(jì)的糖尿病患者正承受著DPNP帶來的痛苦和折磨。疼痛會(huì)導(dǎo)致睡眠質(zhì)量差、工作效率降低、生活質(zhì)量惡化，甚至引起焦慮、抑郁等精神心理問題，導(dǎo)致醫(yī)療負(fù)擔(dān)增加[2,3]?；颊咂惹行枰行У乃幬?。

MINE的問世，填補(bǔ)了國內(nèi)鈣通道2-亞基調(diào)節(jié)劑治療DPNP的空白；而我的有效性和安全性的證據(jù)來自于**人群。我的使命是幫助更多的患者解除難言的痛苦，回歸正常的生活；也推動(dòng)中國自主創(chuàng)新藥物在全球產(chǎn)生更大影響。 DPNP是體現(xiàn)我治療價(jià)值的領(lǐng)域之一。未來，我可能會(huì)在更廣泛的治療領(lǐng)域進(jìn)一步發(fā)展我的技能，例如皰疹相關(guān)疼痛、中樞神經(jīng)痛、纖維肌痛、廣泛性焦慮、睡眠障礙等應(yīng)用潛力；同時(shí)，也期待鎮(zhèn)痛行業(yè)能出現(xiàn)更多同樣優(yōu)秀的合作伙伴，共同努力造福廣大患者。

參考

1. 李成，王偉，季慶，等。 2型糖尿病和糖尿病周圍神經(jīng)病變中疼痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的患病率：中國大陸全國性橫斷面研究[J].糖尿病研究臨床實(shí)踐，2023，198:110602。

2. **醫(yī)師協(xié)會(huì)神經(jīng)科醫(yī)師分會(huì)疼痛和感覺障礙特別委員會(huì)。糖尿病周圍神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識[J]. **疼痛醫(yī)學(xué)雜志，2018，24:561-567。

3. 朱謙，范必發(fā)，張大英，等。 **周圍神經(jīng)病理性疼痛診治專家共識[J]. **《疼痛醫(yī)學(xué)雜志》，2020 年，26:321-328。

4. Attal N、Cruccu G、Baron R 等人。 EFNS神經(jīng)病理性疼痛藥物治療指南： 2010年修訂[J].歐洲神經(jīng)學(xué)雜志，2010，17:1113-e88。

5. 陳寶全，李才文，史艷萍，等。普瑞巴林的藥理作用及臨床評價(jià)[J]. **新藥與臨床雜志，2010，29:11-14。

6. 茍旭， 于藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)， 2021, 376:330-337.

7. 陳強(qiáng)，吳強(qiáng)，宋瑞，等。評估新型強(qiáng)效GABA **og HSK16149 在健康中國受試者中的安全性、耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)的I 期研究[J].前沿藥理學(xué)，2023，14:1296672。

8.郭X.張T.袁G.Yukun，L.華馬，J.和紅梅，L.224-OR: HSK16149在中國糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中的療效和安全性疼痛- 一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑和普瑞巴林對照的II/III 期研究。糖尿病72。doi:10.2337/db23-224-OR。